Статия за защита и регенерация на функционални групи. Планиране на многоетапни синтези. Използването на защитни групи в синтеза. Отстраняване на S-бензхидрилната защита

При многоетапен синтез, като правило, трябва да се работи с полифункционални съединения. Това поражда два проблема.
1) Не всички функционални групи са съвместими в една молекула. Така например естерът на α-аминокиселина е нестабилен - той лесно образува хетероцикъл (дикетопиперазин) заедно с полимер:

Невъзможно е да се получи магнезиево или органолитиево съединение, съдържащо карбонилна функция в молекулата и т.н.

2) Един и същи реагент може да взаимодейства с различни функционални групи.

В разглежданите ситуации се използва селективна блокада на определени функционални групи, създавайки така наречените защитни групи, които маскират тази функция. Например реакцията на Knoevenagel между ванилин и малонова киселина се усложнява от други реакции, свързани с наличието на фенолна ОН група. Следователно ОН групата на ванилина е блокирана, „защитена“.

По този начин задачата за използване на защитни групи включва две стъпки: създаване на защитна група и отстраняване след извършване на необходимите промени в молекулата.

Същата функционална група може да бъде защитена различни начини. Например, ето няколко начина за създаване и премахване на защитни групи за алкохоли:

Конкретната защитна група се избира, като се вземат предвид реагентите и реакционните условия, така че при тези условия защитната група да не се разруши.

Например, ТНР групата е стабилна при алкални условия (pH 6-12), но нестабилна към водни разтвори на киселини и киселини на Люис. ТНР групата е относително устойчива на действието на нуклеофили и органометални съединения, на хидриди, хидрогениране и действието на окислители.

Една от най-популярните защитни групи за алкохоли е терт-бутилдиметилсилил (TBDMS) групата. Естерите на алкохоли с тази група са устойчиви на действието на много реагенти и защитната група може лесно да бъде отстранена при условия, които не засягат други функционални групи. TBDMS защитата е приблизително 10 4 пъти по-устойчива на хидролиза от триметилсилил (TMS) защитата.

Няма нужда да се обяснява тук по-подробно използването на различни защитни групи, тъй като сега има изчерпателни монографии по този въпрос. Голямо предимство на монографиите е наличието в тях на корелационни таблици, които позволяват да се предвиди поведението на дадена защитна група при определени условия.

Вече са разработени определени стратегии, които позволяват защитата на различни групи да се използва в процеса на този синтез. Тези подходи са описани в прегледа.

В момента има две основни стратегически линии в използването на защитните групи: а) принципът на "ортогонална стабилност" и б) принципът на "модулирана лабилност". Тези принципи се прилагат, когато няколко различни защитни групи се използват едновременно по време на синтеза.

Принципът на ортогонална стабилност изисква всяка от използваните защитни групи да бъде отстранена при такива условия, че останалите защитни групи да останат непроменени. Пример е комбинацията от тетрахидропиранил, бензоил и бензил групи.

С този подход, тази защитна група може да бъде отстранена на всеки етап от синтеза.

Принципът на модулирана лабилност предполага, че всички използвани защитни групи се отстраняват при подобни условия, но с различна лекота, например:

В същото време, най-малко чувствителната към киселина метоксиметил защитна група не може да бъде отстранена, без да се засегнат останалите защитни групи.

В момента синтетичният химик има в арсенала си голям брой различни защитни групи. Въпреки това, синтезът трябва да бъде планиран по такъв начин, че да се избегне или напълно без защитни групи, или да се намали тяхното използване до минимум. Тук е уместно да цитирам една много важна фраза от рецензията: "Най-добрата защитна група е без защитна група".

Трябва да се помни, че използването на защитни групи в синтеза изисква допълнителни операции. Това удължава и оскъпява синтеза. В допълнение, използването на защитни групи, като правило, влияе неблагоприятно върху добива на целевия продукт.

Избор на стратегия за анализ

Както вече споменахме, анализът трябва да използва възможно най-много стратегически подходи. Често обаче една от стратегическите линии се оказва основна, определяща в анализа (и съответно в синтеза). Помислете за пример за анализа на молекулата на луцидулин, алкалоид, съдържащ се в някои видове клубни мъхове ( Ликоподиум).

Наличието в молекулата на луцидулин на групата

лесно създаден от реакцията на Маних, недвусмислено предполага първото разделение, което дава значително опростяване на структурата:

По същество задачата за синтезиране на луцидулин се свежда до задачата за синтезиране на TM38. В структурата на молекулата на това съединение се вижда определено разположение на карбонилната група в пръстен А по отношение на пръстен В, което налага използването на трансформацията на Робинсън. Тогава анализът на TM38 ще изглежда така.

Анализ 1

Съединение (35) съдържа анулационен ретрон на Робинсън, според който извършваме допълнителни подразделения:

Така разглежданият анализ на TM38 доведе до наличните съединения: естер на кротонова киселина, ацетон и метил винил кетон. Този анализ дава възможност да се планира конструкцията на скелета на молекулата TM38, но не позволява да се създадат необходимите стерео съотношения в молекулата. За да се реши този проблем, човек трябва да се ръководи от друга стратегия, а именно, базирана на стереохимията.

Структурата TM38 се основава на цис-декалиновата система, която може да бъде създадена въз основа на такива мощни реакции (виж Таблица 1) като реакцията на Diels-Alder и сигматропните пренареждания, които протичат стереоселективно.

Нека разгледаме ядрото на молекулата TM(38) (36). Добавянето на две множествени връзки към структурата (36) образува ретрона на Cope за пренареждане в (37), а съответната трансформация води до ретрона на Diels-Alder в молекулата (38).

Анализ 2.

Полученото съединение (39) е малко полезно като диенофил в реакцията на Дилс-Алдер (няма електрон-оттегляща група). Като вземем предвид това, както и факта, че ядрото (36) не съдържа необходимите функционални групи, ние модифицираме молекулата (37), като въвеждаме в нея групи, които лесно се превръщат в карбонил:

В този случай гръбнакът (36) се превръща в междинно (при синтеза на TM38) съединение (40), чийто анализ вече е очевиден.

Анализ 3

Разбира се, в процеса на синтез, вместо кетен в реакцията на Diels-Alder, е по-добре да се използва неговият синтетичен еквивалент - a-хлороакрилонитрил. Диен (42) може да бъде получен чрез изомеризация на неконюгиран диен, продукт от редукция на Birch на анизол:

На този етап от синтеза характерът на проблема се променя. Сега трябва да планираме синтеза на TM38 от даденото съединение (40), подходът към който е продиктуван от предишната стереохимична стратегия. По същество е необходимо да се модифицира и премести на съседна позиция функционалната група в TM38. Най-рационалният начин за прилагане на такъв подход е създаването на множествена C=C връзка между съседни позиции на молекулата. Тази практика освен това ще позволи да се контролира стереохимията на реакциите поради особеностите на цис-декалиновата система.

В молекулата (43) повдигнатият шестчленен пръстен (А) създава пространствени пречки за подхода на реагента към връзката С=С отгоре (това се вижда ясно в модела).

ЗАЩИТНИ ГРУПИ, временно се въвеждат в орг. конн. за консервиране в хим. реакции на определени реакции. центрове. 3. г. трябва да отговори на следното. изисквания: а) селективна защита (блокиране) на определени функции. групи; б) да са устойчиви на предвидените трансформации. молекули; в) селективно отстранени, регенериране на оригиналната група при условия, при които останалите части не се променят. 3. г. се въвежда с помощта на реакции на заместване, добавяне и др.. За осн. функция групи (OH, CO, COOH, NH2, NHR, SH) са известни повече от 1200 защитаващи групиЧесто защитаващи групиизползвани в пептидния синтез; благодарение на тяхното използване беше осъществен пълен синтез на много други. сложни орг. молекули, например. бичи. Долу са наибите. често срещани защитаващи групиАлкилните и структурно подобни групи защитават OH, COOH, SH с образуването на респ. . и сулфиди. Методи за отстраняване на такива 3. g.: метил - чрез действието на ВВr 3, Me 3 SiI с хидроксилна или алкална карбоксилна група; алил - в с последно. хидролиза; b-метоксиетоксиметил СН3ОСН2СН2ОСН, -третиране с киселини на Луис като ZnBr2, TiCl4; метилтиометил CH 3 SCH 2 - чрез действието на Hg, Ag, Cu. Арилалкиловите групи защитават NH 2 (NHR), OH, COOH, SH, за да образуват респ. заместен . етери и естери, сулфиди. Примери за такива 3. g.: бензил - лесно се отстранява при условия. П-метоксибензил се отстранява селективно при 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон, трифенилметил - заедно с хидрогенолиза се отстранява в кисела среда. Хетероцикличен групите се използват за защита на OH и SH за образуване на смесени ацетали и тиоацетали. Тетрахидропиранил и тетрахидрофурил 3. са устойчиви на действието на металорг. реактиви и лесно се отстраняват чрез действието на киселини; тетрахидротиопиранил и тетрахидротиенил са по-устойчиви на киселини, но лесно се хидролизират в присъствието на Hg и Ag. Алкилиденови и арилалкилиденови групи защитават първични амини, 1,2- и 1,3-диоли, за да образуват респ. азометини, циклични ацетали и кетали. Такива защитаващи групи, например, метилен, етилиден, изопропилиден, бензилиден и неговите аналози лесно се отстраняват чрез киселинна хидролиза. Ацилните групи защитават OH, NH2 (NHR), SH с образуването на естери, карбонати, карбамати, тиоетери, уреиди. Тези групи, например формил, ацетил, бензоил, пивалоил, 1-адамантоил, са достатъчно стабилни в кисела среда и лесно се отстраняват чрез действието на основи или LiAlH4. Адамантоиловата група, за разлика от другите ацилни групи, е устойчива на действието на магнезий и литий орг. връзки. Алкоксикарбонилните групи са подобни по свойства на ацилните групи. N-Фенилкарбамоиловата група е по-устойчива на алкална хидролиза. Силиловите групи защитават OH, SH, NH2 (NHR), COOH, образувайки силилови етери и силил-заместени амини. Триметил-, триетил-, триизопропил-, трет-бутилметил-, трет-бутилдифенилсилилни групи (резистентността при условия на киселинна хидролиза се увеличава в тази серия) лесно се отстраняват чрез действието на флуориден анион; последните две от изброените силилни групи са едни от най-големите. универсален и наиб. често използвани ОН защити. Алкокси и структурно подобни групи защитават карбонилната функция, образувайки ацетали и дитиоацетали, включително циклични. Такива защитаващи групинапример, диметокси, диетокси, етилендиокси и пропилендиокси групи се отстраняват чрез киселинна хидролиза и циклични. защитаващи груписа по-стабилни и скоростта на хидролиза на пропилендиокси групата е по-висока от тази на етилендиокси групата. Ди(метилтио)-, ди(бензилтио)-, етилендитио и пропилендитио групи се хидролизират при неутрални условия в присъствието на Hg, Ag, Cu. Азотсъдържащите групи защитават карбонилната функция с образуването на оксими, хидразони, азометини, карбоксил - с образуването на хидразиди; тези производни се отстраняват чрез действието на киселини. Лит.:Защитни групи в органичната химия, прев. от англ., М., 1976; Greene T.W., Защитни групи в органичния синтез, N.Y., 1981 г., AT. Г. Яшунски.

Изберете първата буква от заглавието на статията.

Самата идея за използване на защитни групи е добре известна в общата органична химия. Ето класически пример. Необходимо е да се нитрира анилин и да се получи n-нитроанилин. Азотната киселина е силен окислител, докато анилинът лесно се окислява. Следователно не може да се нитрира директно. Следователно аминогрупата на анилина е предварително защитена: превръща се в ацетат, който е много по-устойчив на окислители, след това се нитрира и накрая защитата от аминогрупата се отстранява чрез алкална хидролиза:

Тук всичко е просто. Анилинът съдържа два много различни реакционни центъра - аминогрупа и ароматно ядро. Следователно не е проблем да се защити избирателно един от тях. Реакционният продукт, р-нитроанилин, е много стабилно съединение и лесно преживява условията на доста тежка алкална хидролиза. Следователно премахването на защитата също е лесно. В химията на въглехидратите ситуацията е несравнимо по-сложна. Първо, тук функционалните групи са много сходни, така че е много трудно да се въведе защита избирателно - и това е целият смисъл на такава операция. Има няколко такива групи в молекулата (най-малкото) и всички освен една или две трябва да бъдат защитени. Ясно е, че това обстоятелство, най-общо казано, не опростява проблема. И накрая, самите въглехидрати и почти всички техни производни са силно реактивни съединения. Поради това възможностите за действия, подходящи за премахване на защитите в крайните етапи, и следователно видовете използвани защитни групи, са силно ограничени.

Основните изисквания за защита на групите са доста очевидни. Първо, те трябва да позволяват селективно администриране. Второ, самите защити трябва да са доста стабилни в условията на основната реакция. Трето, защитите трябва да позволяват отстраняване при условия, които гарантират безопасността както на самата въглехидратна структура, така и, разбира се, на резултатите от основната реакция, в името на която са издигнати защитните структури. И накрая, не е толкова важно, но много важно, че реакциите на въвеждане и отстраняване на защитни групи протичат с високи добиви: в противен случай целият многоетапен синтез ще бъде свързан с твърде значителни загуби.

От всичко по-горе, най-трудното е селективното приложение. Тук няма разработени правила, следвайки които механично да се избере необходимата последователност от трансформации и видове защитни групи. Въпреки това съществуват редица добре развити реакции, водещи до образуване на защити, както и редица принципи за осигуряване на тяхната региоспецифичност. Така че сега компетентен синтезатор може да състави реалистичен план за синтез, водещ до селективно освобождаване на всяка функционална група във всеки монозахарид. Но, още веднъж подчертаваме, това не е механично прилагане на готови правила, а творчески процес, който изисква внимателно разглеждане на задачите на конкретен синтез и избор на оптимална схема от редица възможни. Затова няма да се опитваме да дадем, така да се каже, алгоритъм за селективна защита на функциите, а ще опишем само някои елементарни методи, използвани в химията на въглехидратите за тази цел.

Помислете за D-глюкоза. Да предположим, че трябва да защитим всички хидроксилни групи, с изключение на хидроксилната при С-6. Такава задача е сравнително проста, тъй като хидроксилът, който ни интересува, е първичен и се различава значително по реактивност от другите хидроксилни групи в молекулата - вторичен алкохол и полуацетал. Тази повишена реактивност се използва в ключовия етап на синтеза. Глюкозата се третира с трифенилметил хлорид (тритил хлорид, както често се съкращава) в пиридин. Когато тритил хлоридът реагира с алкохоли, се образуват тритил етери. Тритиловата група е много обемиста; следователно тритилирането на пространствено по-затруднени вторични алкохоли протича бавно, докато първичното тритилиране е лесно. Поради това, тритилирането на глюкозата протича с висока селективност и води до образуването на тритилов естер 12. Всички други хидроксилни групи могат да бъдат допълнително защитени чрез ацетилиране с оцетен анхидрид в пиридин. В полученото производно 13, всички функционални групи са защитени, но защитени по различен начин. Тритиловият естер може да бъде унищожен чрез киселинна хидролиза при условия, които не засягат ацетатните естери. Продуктът от такава хидролиза е тетраацетат 14, в който единственият хидроксил е свободен - при С-6.

Забележете колко парадоксален е този синтез: за да освободим селективно хидроксилната група при С-6, ние започваме с нейната защита. Въпреки това крайната цел се постига много успешно. Примерът е характерен в две отношения: първо, химията на въглехидратите от гледна точка на логиката на въвеждане на селективни защити е пълна с такива парадокси, и второ, използването на селективно тритилиране е често срещан (което е рядкост в тази област) метод за освобождаване на първичния хидроксил в захарите.

Друго място в монозахаридната молекула, което също има специфични свойства, е гликозидният център. За неговата селективна защита най-често се използва синтеза на нисши гликозиди, в най-простия случай чрез киселинно катализирана кондензация на монозахариди с алкохоли (синтез на гликозиди на Фишер). Най-често срещаните производни за тази цел са метил гликозиди, като α-метил-D-глюкопиранозид (15), α-метил-D-рамнопиранозид (16) или β-метил-L-арабинопиранозид (17). За разцепването на метилгликозидите е необходимо да се извърши достатъчно тежка киселинна хидролиза или ацетолиза, което не винаги е приемливо по отношение на стабилността на основния продукт. За да се избегне това усложнение, се използват бензилови гликозиди (напр. (β-бензил-D-галактопиранозид (18)), при които защитата може да бъде отстранена при специфични условия чрез хидрогенолиза върху паладиев катализатор (виж схемата).

Най-големите трудности възникват, когато е необходимо селективно да се защитят някои от вторичните хидроксилни групи на монозахаридите, тъй като тези групи имат най-близки химични свойства. Най-често ключовата стъпка в такива синтези е образуването на различни ацетали или кетали. Както е известно, алдехидите и кетоните могат лесно да се кондензират с алкохоли в присъствието на киселинни катализатори, за да образуват ацетали или кетали 19. Ако двувалентен алкохол с подходяща подредба на хидроксилни групи се въведе в реакцията, тогава такава реакция води до подобно конструирано циклични производни от тип 20. Ацеталите и кеталите се разцепват чрез киселинна хидролиза при сравнително меки условия и са силно устойчиви на основи, което ги прави полезни като защитни групи в множество видове синтези.

За да могат цикличните производни от тип 20 да се образуват доста лесно, трябва да бъдат изпълнени определени изисквания към структурата на изходния двувалентен алкохол. Неговите две хидроксилни групи не трябва да са разположени твърде далеч една от друга, тъй като в противен случай вероятността за затваряне на пръстена рязко спада и реакцията протича за предпочитане междумолекулно с образуването на линейни олигомери. В допълнение, появата на циклична система не трябва да причинява значителни допълнителни напрежения в останалата част от молекулата.

Поради тези причини възможността за образуване на циклични ацетали или кетали е обект на строг контрол на цялата структура, стереохимия и конформация на субстрата. В резултат на това реакциите, водещи до такива алкилиденови производни, протичат много селективно и засягат не всички, а само добре дефинирани хидроксилни групи на монозахарида или неговото частично защитено производно. По този начин въвеждането на алкилиденови групи позволява рязко нарушаване на монотонността на функционалните групи на изходните съединения и създава основата за различни методи за селективна защита на алкохолни хидроксили.

ЗАЩИТНИ ГРУПИ, се въвеждат временно в молекули орг. конн. за консервиране в хим. р-ции на определени реакции. центрове. Защитните групи трябва да отговарят на следното. изисквания: а) селективна защита (блокиране) на определени функции. групи; б) да са устойчиви на предвидените трансформации. молекули; в) селективно отстранени, регенериране на първоначалната група при условия, при които останалите части на молекулата не се променят. Защитните групи се въвеждат с помощта на р-ции на заместване, добавяне, циклизиране и т.н. За основното. функция групи (OH, CO, COOH, NH2, NHR, SH) са известни повече от 1200 защитни групи. Много често защитни групи се използват в пептидни синтези; благодарение на тяхното използване беше осъществен пълен синтез на много други. сложни орг. молекули, например инсулин, говежда рибонуклеаза. Долу са наибите. общи защитни групи. Алкилните и структурно подобни групи защитават OH, COOH, SH с образуването на респ. етери, естери и сулфиди. Методи за отстраняване на такива защитни групи: метил - чрез действието на ВВr 3, Me 3 SiI с хидроксилна или алкална хидролиза от карбоксилната група; алил - изомеризация до винилов етер с последен. хидролиза; b -метоксиетоксиметил CH3OCH2CH2OCH, -третиране с Lewis, като ZnBr2, TiCl4; метилтиометил CH 3 SCH 2 - чрез действието на соли на Hg, Ag, Cu. Арилалкиловите групи защитават NH 2 (NHR), OH, COOH, SH, за да образуват респ. заместени амини, етери и естери, сулфиди. Примери за такива защитни групи: бензил - лесно се отстранява при условия на хидрогенолиза, р-метоксибензил се отстранява селективно чрез окисление с 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон, трифенилметил - заедно с хидрогенолизата се отстранява в киселинна среда. Хетероцикличен групите се използват за защита на OH и SH за образуване на смесени ацетали и тиоацетали. Защитните групи тетрахидропиранил и тетрахидрофурил са устойчиви на действието на металургията. реактиви и се отстраняват лесно, когато набор от действия; тетрахидротиопиранил и тетрахидротиенил са по-устойчиви на то-там, но те лесно се хидролизират в присъствието. соли на Hg и Ag. Алкилиденови и арилалкилиденови групи защитават първични амини, 1,2- и 1,3-диоли, за да образуват респ. азометини, циклични ацетали и кетали. Такива защитни групи, например метилен, етилиден, изопропилиден, бензилиден и техните аналози, лесно се отстраняват чрез киселинна хидролиза. Ацилните групи защитават OH, NH2 (NHR), SH с образуването на естери, карбонати, карбамати, тиоетери, уреиди. Тези групи, например, формил, ацетил, бензоил, пивалоил, 1-адамантоил, доста стабилен в кисела среда и лесно се отстранява чрез действието на основи или LiAlH 4 . Адамантоиловата група, за разлика от другите ацилни групи, е устойчива на действието на магнезий и литий орг. връзки. Алкоксикарбонилните групи са близки по St-ви до ацил. N-Фенилкарбамоиловата група е по-устойчива на алкална хидролиза. Силиловите групи защитават OH, SH, NH2 (NHR), COOH, образувайки силилови етери и силил-заместени амини. Триметил-, триетил-, триизопропил-, терт-бутилметил-, терт-бутилдифенилсилил групи (в тази серия стабилността се увеличава при условия на киселинна хидролиза) лесно се отстраняват чрез действието на флуориден анион; последните две от изброените силилни групи са едни от най-големите. универсален и наиб. често използвани ОН защити. Алкокси и структурно подобни групи защитават карбонилната функция, образувайки ацетали и дитиоацетали, включително циклични. Такива защитни групи, например диметокси, диетокси, етилендиокси и пропилендиокси групи, се отстраняват чрез киселинна хидролиза и циклично. защитните групи са по-стабилни и скоростта на хидролиза на пропилендиокси групата е по-висока от тази на етилендиокси групата. Ди(метилтио)-, ди(бензилтио)-, етилендитио- и пропилендитио групи се хидролизират при неутрални условия в присъствието. соли Hg, Ag, Cu. Азотсъдържащите групи защитават карбонилната функция с образуването на оксими, хидразони, азометини, карбоксил - с образуването на хидразиди; тези производни се отстраняват чрез действието на то-т.
===
Използвайте литература към статията "ЗАЩИТНИ ГРУПИ"В: Защитни групи в органичната химия, прев. от англ., М., 1976; Greene T.W., Защитни групи в органичния синтез, N.Y., 1981, V. G. Yashunsky.

Страница "ЗАЩИТНИ ГРУПИ"въз основа на материали